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姚永刚6165com电子游戏发现GSNOR可作为NLRP3炎症小体相关疾病的潜在治疗靶点
2024-04-07 来源:疾病机理遗传学与进化医学学科组 作者:刘前进

近期,国际知名期刊Cellular and Molecular Immunology发表了6165com电子游戏姚永刚6165com电子游戏题为GSNOR negatively regulates the NLRP3 inflammasome via S-nitrosation of MAPK14的研究论文。该研究发现GSNOR可通过降低MAPK14蛋白亚硝基化修饰,进而抑制其活性,并在转录水平上调控NLRP3IL-1β表达。


NLRP3炎症小体由胞内固有免疫受体NLRP3、接头蛋白ASC和蛋白酶caspase-1(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1)组成,形成了一个多蛋白复合物。当该复合物组装完成时,能够在巨噬细胞中引发促炎因子白细胞介素1 βIL-1β)和白细胞介素18IL-18)的成熟和分泌,从而诱导炎症反应的发生。NLRP3炎症小体的活化,与多种人类重大疾病的发生密切相关。NLRP3蛋白表达水平在炎症小体激活中起着关键作用,因此其在体内的表达,受到严格调控,以维持免疫稳态并避免异常活化带来的有害影响。目前,NLRP3蛋白调控是个研究热点,现有研究多集中在转录后水平和翻译后修饰水平,关于NLRP3转录激活的调控机制仍然不明确。


姚永刚6165com电子游戏近期重点关注S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)在病毒感染与神经退行性疾病中的作用。该酶由ADH5基因编码,是乙醇脱氢酶(ADH)家族中的成员。前人研究发现,生物体内的GSNOR能调控多种蛋白的S-亚硝基化,参与多种生理和病理过程。姚永刚6165com电子游戏与合作者的研究发现,GSNOR在抗病毒天然免疫(Redox Biol, 2021)和帕金森。Free Radic Biol Med, 2022)中发挥作用,分别通过调控重要靶蛋白TBK1CDK5的亚硝基化水平,进而影响下游信号通路,影响疾病的发生发展过程。在开展这些研究的过程中,他们意外发现GSNOR能够在转录水平上调控NLRP3IL-1β表达。在本研究中,姚永刚6165com电子游戏成员与合作者一起,从分子、细胞和小鼠模型等多个层次,开展了系统的研究。发现GSNOR通过调控MAPK14蛋白亚硝基化修饰,影响NLRP3IL-1β?mRNA转录,进而调控NLRP3炎症小体活性。在两种小鼠炎性模型中,他们发现GSNOR缺失会加重疾病的进程,敲除NLRP3或者药物抑制MAPK14,可以缓解由于GSNOR缺失引起的NLRP3炎症小体激活,进而缓解炎性疾病的进程。该研究深化了我们对于NLRP3表达调控的认识,同时提示GSNOR可作为NLRP3炎症小体相关疾病的潜在治疗靶点。


姚永刚6165com电子游戏的刘前进副研究员为该研究论文的第一作者,姚永刚研究员与刘前进副研究员为共同通讯作者。该工作的开展,得到6165com电子游戏生物物理研究所陈畅研究员的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委、云南省和6165com电子游戏基金项目的资助。


论文全文链接:?https://www.nature.com/articles/s41423-024-01155-9


1. GSNOR通过调控MAPK14蛋白亚硝基化修饰,影响NLRP3IL-1β?的转录,进而调控NLRP3炎症小体介导的炎症反应


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